万州以“万川毕汇”、“万商毕集”而得名。旧石器时代即有人类活动遗迹，大周镇渣子门遗址出土一批打制磨制石器；新石器时代有涪溪口、麻柳沱、密溪沟、苏和坪、大地嘴、黄柏溪、聚鱼沱等遗址。[4]
夏属梁州之地，商周属庸国境域。周匡王二年（公元前611年），楚、秦、巴三国联合灭庸，三分其地，区境归属巴国。在巴国由清江流域沿长江流域西迁过程中，曾驻万州区武陵镇“巴子故城”。[4]
秦昭王三十年（公元前277年），秦夺取楚国西部地区后，置巴郡朐忍县（治万户驿，今云阳县双江镇建民村）管辖。
东汉建安二十一年（216年），刘备分朐?西南地界置羊渠县，治今万州区长滩镇，为万州建县之始，时属固陵郡（今奉节），后属巴东郡（今奉节）。
蜀汉建兴八年（230年），省羊渠置南浦县。
南北朝，西魏废帝元钦二年（553年），改南浦为鱼泉县，徙治江北（原环城路），时属信州（今奉节）；北周先改鱼泉县为安乡县，后又改万川县，与南州和万川郡同治，时属信州总管府（今奉节）。
隋朝，开皇十年（598年），废万川郡，改万川县为南浦县，与南州同治，时属信州总管府（今奉节）；炀帝大业三年（607年），省南州、南浦县归属巴东郡（今奉节）。
唐代，武德二年（619年）置南浦州，领梁山、南浦、武宁3县；武德八年改南浦郡为浦州；贞观八年（634年）改浦州为万州，安史之乱前，先属夔州总管府（今奉节），后属夔州都督府（今奉节）；天宝元年（742年）改万州为南浦郡；乾元元年（758年）复名万州，仍领南浦、武宁、梁山3县。安史之乱后的唐朝，万州多数时间属夔忠涪防御使（治奉节）[4]。
五代十国时期，万州境域先后为前蜀、后唐、后蜀占据，行政建置仍沿袭唐制，领南浦、武宁、梁山3县。先后属镇江军节度使（先治奉节，后治忠县，又移治奉节）和宁江军节度使（治奉节）。
北宋开宝三年（970年），以万州石氏屯田务置梁山军（亦名高梁郡），领梁山1县。咸平四年(1001年)，置夔州路于奉节，辖万州、涪州、重庆府等地。
元代，世祖至元二十年（1283年），省南浦县入万州，领武宁1县，时属夔州路（今奉节）。
明朝，洪武四年（1371年），并武宁县入万州，洪武六年（1373年）降万州为万县，属夔州府（今奉节）。
清代，沿循明制，属夔州府（今奉节）。光绪二十八年（1902年）9月5日，英帝国主义强迫清政府签订《中英续议通商行船条约》，增辟万县为通商口岸。[民国六年（1917年）设立海关，因长江水道原因，万县成为四川第三大城市，有“成渝万”之称，同时，也成为川东、鄂西、陕南、黔东、湘西的重要物资集散地。[5][6]民国十四年（1925年）7月，段祺瑞政府宣布万县正式开埠，从此万县成为四川省第二个直接报关出口的通商口岸。[4]民国十七年（1928年）11月15日，驻万军阀杨森以万县城区设置万县市。