在东汉初建之时，汉光武帝刘秀为了稳固江山，采取了温和政策以笼络贵族士大夫阶层，他积极推动皇族与功臣世家结为亲家，期盼以此维系国家政局的稳定。窦融、邓禹、马援、梁统等人皆为东汉开国重臣，他们的家族后代常常成为皇后的候选人。然而，刘秀未曾预见此举会导致皇后的选拔局限于特定几家，进而催生一股强大的外戚势力，严重影响朝廷秩序，久而久之，皇权极易被外戚集团控制，皇帝的地位也将面临巨大危机。
汉和帝即位后，外戚干政的问题愈发严重，甚至涉及到皇帝的废立问题。由于和帝之后的皇帝多在幼年即位，太后常常代为摄政，并将权力交予娘家亲属，外戚因此更加恣意妄为，他们在皇帝驾崩后任意挑选皇族孩童继位，目的只为长久掌握政权。
梁冀的祖先梁统因助刘秀建功立业而被封为成义侯，并与皇室联姻，自此梁氏女子拥有了入选皇后的机会。至公元125年，汉顺帝登基，梁氏家族经历了起伏后，在东汉政坛确立了坚实的地位。顺帝的皇后是梁冀的妹妹，而梁冀本人则身为大将军，手握重权。
公元141年，顺帝虽已成人，但遗憾的是在公元144年驾崩，梁冀趁机独揽大权，首先扶持年仅两岁的刘炳即位，即为汉冲帝。梁皇后升为太后，梁冀的权势更是如日中天，其暴虐奢侈的本性日益显现。冲帝在位不足半年去世后，梁冀又推举八岁的刘缵即位，是为汉质帝。尽管质帝年纪尚幼，却颇具智慧，对于梁冀的飞扬跋扈颇为不满。有一次，质帝当众指责梁冀嚣张跋扈，惹得梁冀怀恨在心。梁冀竟然在质帝的食物中下毒，致使质帝中毒身亡。
质帝驾崩后，梁冀扶持十五岁的刘志登基，即为汉桓帝。桓帝在位期间几乎没有任何实权，梁冀继续把控朝政，肆意掠夺民间财富，侵占他人资产，甚至在洛阳郊外占地修建豪华园林与娱乐场所，还豢养众多珍贵兔子，并规定凡杀死兔子者都将严惩。此外，他还强迫百姓送子女到梁府为奴，美其名曰“自卖人”。
梁冀疯狂敛财，不惜抓捕富商强行索要财物，如若不从便捏造罪名加以杀害。富豪孙奋便是其中一个受害者，梁冀向其勒索巨款遭拒后，先是拘押孙奋的母亲，而后诬陷其盗窃梁家财物，最后将孙奋打入大牢，严刑拷打致死，孙奋的所有财产也被梁冀侵吞。
梁冀长达二十多年的暴政，不仅荼毒百姓，还枉杀了无数忠良，引发了全国有识之士的强烈愤慨。汉桓帝在无奈之下只能屈服于梁冀，并册封其妹妹为皇后。然而，皇后不久去世后，桓帝计划立心爱的邓贵人为皇后，这引起了梁冀的不满，他秘密派出刺客刺杀邓贵人的母亲，不料刺客被捕，桓帝审讯后得知真相，勃然大怒。
终于忍无可忍的汉桓帝在宫中集结了五名对其怀恨在心的宦官，调动军队包围了梁府。梁冀自知败局已定，深知桓帝不会再放过他，于是颤抖着双手饮下了毒药，结束了自己的生命。
梁冀死后，朝廷内外反应各异，民众与忠臣欢欣鼓舞，梁氏家族成员及党羽则如丧考妣，失去了权势支柱。桓帝果断处置，将梁冀全家及亲戚处决，罢免梁氏在朝中所有官员职务，部分罪大恶极者直接被拉出宫门斩首。经过这场大清洗，东汉朝廷减少了约三百多位梁冀的亲信，足见梁冀势力之庞大。
清理梁冀余孽后，汉桓帝将梁冀非法占据的土地归还给了百姓，并封赏了那五名帮助他铲除外戚的宦官，由此开启了宦官主导朝政的新阶段。