从沛县返回长安后，刘邦旧时的箭伤再度发作，尽管御医们竭尽全力救治，但病情始终未能得到明显的好转。深知自己命不久矣的刘邦，在病榻之上，明白医生们已无力回天，便打发他们离开，并予以赏赐。回顾过去多年南征北战，终将天下归于刘氏一族的统治之下，这份成就令刘邦心中稍感安慰。如今国家根基已稳，律法也已修订完备，后代子孙只需依仗先辈基业便可安享太平。然而，刘邦心头仍有一块巨石未落——那些位高权重的开国功臣和诸侯王，倘若他们生出异心，以刘氏子孙目前的经验与实力，恐难以抵挡。当年韩信、彭越和英布的背叛历历在目，他们曾是助刘邦夺取天下的肱股之臣，却因权势过重而萌生反意。
楚汉争霸时期，刘邦为了聚合各方英才，曾册封众多异姓诸侯王，他们共同浴血奋战，帮助刘邦建立了大汉王朝。然而，这些诸侯王的力量与地位，恰恰成为了刘邦晚年最为忧虑的问题。一旦他们不满现状，凭借自身的雄厚实力与广袤领土，足以颠覆整个汉朝。因此，在剪除韩信、彭越和英布等异姓诸侯王后，刘邦开始逐步以同姓子弟取代他们，通过分封刘氏宗族成员为诸侯王，以期稳固刘氏家族的统治地位。尽管采取了一系列防范措施，刘邦内心依然忐忑不安，于是决定与众大臣举行一场庄重的“白马之盟”。
在古代，白马被视为圣洁之物，用白马歃血为盟，象征着参与者对誓言的极度尊重与坚守。刘邦召集群臣，宰杀白马并将马血分赐给各位大臣。他手持马血，要求众人起誓，承诺永远忠诚辅佐刘氏子孙，永无二心，同时强调非刘氏之人不可封王，无功者不得封侯，如有违反，必遭天下共讨之。众大臣纷纷立誓，矢志不渝地效忠汉室，扶持刘氏后代。
眼见刘邦的身体状况每况愈下，吕后忧心忡忡，她期盼丈夫能够康复，却又清楚这几乎不可能实现。她多次欲言又止，最终在刘邦病入膏肓之际，鼓起勇气询问道：“皇上，若萧何丞相百年之后，谁能接替他的职位？”刘邦回答：“曹参可以继任。”吕后再问：“那万一曹参也离世了呢？”刘邦沉吟道：“那就让王陵担任丞相。王陵虽智谋不及曹参，但他为人正直，可以搭配陈平共同理政。陈平才智出众，只是关键时刻可能缺乏变通，需要有人引导。至于周勃，应当重任，让他担任太尉。他虽不如他人机敏，但其忠厚朴实无人能及，遇事总能顾全大局，恰如其分地把握分寸，有他在，汉朝安定无忧。”
刘邦说到这里，已是气息奄奄。吕后本想再问些什么，但看到刘邦说话艰难，只得忍住泪水，不再追问。刘邦明白吕后心中所虑，强撑着一口气，断断续续地说：“至于更远的将来，就无法预料了。”吕后闻此，泪水涟涟。
公元前195年，即高祖十二年四月二十五日，汉高祖刘邦驾鹤西去，谥号高皇帝，庙号太祖，长眠于长陵。同年，太子刘盈即位，史称汉惠帝，继续延请萧何担任丞相。
刘邦作为中国历史上首位由平民身份登上帝位的皇帝，以及首位亲自率军征战并成功一统江山的皇帝，其在位期间积极北伐匈奴、平定内乱，并实施休养生息政策，使社会生产力得到了迅速恢复和发展。他对汉民族的统一、中国的大一统以及汉文化的保护，做出了无可估量的巨大贡献。