再说王安石下台，吕惠卿升任参知政事后，逐渐品尝到了权力的甜头，既得意非凡，又患得患失。渐渐把王安石的恩情抛之脑后，更为可恶的是，吕惠卿还担心王安石东山再起，因此想尽办法阻止和打压王安石复官。
刚好郑侠上疏劾责吕惠卿朋比为奸，并举荐冯京做宰相，吕惠卿污蔑郑侠和冯京暗中联络。因为王安石之弟王安国，曾多次当面斥责吕惠卿奸邪，且和郑侠一贯友善。吕惠卿借郑侠案，无中生有，指责郑侠是王安国所指使，王安国因此被夺去全部官爵，遣送回家。此事让王安石十分不满。
虽然王安国不支持哥哥王安石的变法，但王安国毕竟是王安石的亲弟弟，打断骨头还连着筋啊！
王安国不仅反对变法，还私下多次劝告哥哥王安石，说吕惠卿是奸佞，要远离他。王安石一直不以为然，如今吕惠卿落井下石，拿王安国开刀，王安石能无动于衷吗？
不仅如此，吕惠卿还做了一件更让王安石伤心的事。因为王安石儿子王雱编写了一部《三经义》，这本是赵顼交代的政治任务，王雱完成得很出色。赵顼提升他为“龙图阁直学士”，按惯例，有名之士都会先上奏疏辞让，王雱也按套路出牌，上书辞让“龙图阁直学士”之职。吕惠卿却借此机会劝赵顼答应了王雱的辞让请求。王安石更加来火。
吕惠卿见既然背叛了王安石，索性撕开全部伪装，凡是能陷害王安石的地方，吕惠卿无所不用其极。王安石听闻后，心中是什么滋味呢？恐怕只有他自己知道了。
当时宰相唯有韩绛一人，韩绛此前因事被罢免过一次宰相，离开了中书省近两年，对于新法远没有吕惠卿熟悉，一些政务难以处理，几次和吕惠卿发生争论，虽然位居宰相，争论却不能取得优势，知道难以压制吕惠卿，便秘密向赵顼进谏，让王安石回来做宰相，压制吕惠卿。
赵顼此时也觉察到了吕惠卿的奸诈，同意了韩绛的建议。吕惠卿听说后，竟然想利用一个叫李士宁的道士，发起狱案，想加害王安石，同时向赵顼告发王安石弟弟王安礼、王安国两人的过失事，想因此改变赵顼的决定。赵顼并不糊涂，由此更加看出了吕惠卿的真面目，将吕惠卿所说的事密封给王安石，并召他回京恢复宰相职位。
王安石见状，快马加鞭，七天便赶到了开封，公元1075年二月，王安石第二次担任宰相，而此时，李士宁一案尚未定结。
王安石回归中央之际，恰好御史蔡承禧上疏弹劾吕惠卿朋党为奸，吕惠卿在家待命。王雱对吕惠卿恨之入骨，怂恿邓绾揭发吕惠卿强借秀州华亭（上海松江）富商钱五百万的事，揭发吕惠卿和知华亭县张若济一起买田盈利的事，十月，吕惠卿被贬，出知陈州。
同月，天有异象，彗星出现。赵顼忧心得饭都吃不下，王安石安慰道：“天灾是正常现象，在任何时期都不能避免，陛下不必忧虑。”
赵顼道：“朕还听说民间深以新法为苦啊！”
王安石辩解道：“冬天寒冷夏天暴雨，小民尚有怨言，这（指天象变化）不值得担心。”
赵顼回了一句：“怎么能说冬寒夏雨的怨言不要紧呢？”
王安石一听，很不高兴，偏执症的老毛病又犯了，回去后称病卧床在家。赵顼只好放下万乘之尊的架子，派内侍去安慰他。王安石在幕僚的劝解下出来办公。赵顼表面很高兴，心里肯定别有想法。
再说吕惠卿被贬陈州后，王雱还不想放过他，命门客吕嘉问、练亨甫搜集吕惠卿其他犯罪事实，想将他置于死地，此事王安石并不知情。
吕惠卿在朝廷也有耳目，在陈州获悉后，上疏赵顼，控告王安石挟私报复、矫诏欺君，并附上王安石以前有“莫让陛下知晓”话语的私信。赵顼将吕惠卿的奏疏拿给王安石看，王安石谢罪说并无此事（指害吕惠卿之事）！
王安石回家问王雱，王雱说了实情，王安石大怒，斥责了王雱一顿。王雱本来心高气傲，加上身体有病，羞愤难当，背上疽疮迸发，不几天就死了。王安石唯有一子，此时白发人送黑发人，欲哭无泪，心灰意冷。随后又多次向赵顼提出辞职。至此，王安石第二次担任宰相时间才一年半。
赵顼被王安石多次辞职，折腾得心力憔悴，也对王安石心生不满了，公元1076年十月，赵顼批准了王安石的辞职申请，让他以使相身份知江宁府。王安石到了南京后，此后再也没有回朝廷。
佐料：王安石为江西临川人，在没有显贵时，已经名动京师。他不喜奢华，日常生活非常节俭，以致衣服脏了不换，脸孔污垢不洗的程度，世人都说王安石贤良。古人贤明的标准很让人无语啊！唯有苏轼父亲苏洵，说王安石不注意个人卫生，是不通人情的表现。
说王安石不通人情是有道理的，王安石做知制诰时，词臣（翰林学士、知制诰等）作诰命，允许收润笔费，王安石却坚决不收，有一家坚持要送，王安石推辞不了，把润笔费悬挂在办事室的大梁上。同事祖无择见大梁上挂一包银子，有失体统啊？取下充公了，也算是交给纪委了。就这事，王安石对祖无择就产生了很大看法，从此厌恶他。
王安石不仅不通人情，而且固执、偏执，自信心爆满，加上口才好，文学功底深厚，辩论时出口成章，无人可敌，有时在皇帝面前也口若悬河，甚至到了指责赵顼的地步。
变法之中，针对天灾人祸，他强硬地提出了“天变不足畏、祖宗不足法、人言不足恤”的口号，这个“三不”主义，可以说是变法的基础理论。
王安石罢相后，一直住江宁（南京）。公元1086年薨逝，享年六十六岁。追赠太傅，谥号“文”，公元1104年，配享孔子庙，位列颜回、孟子之后，并追封为舒王。这个待遇真的很高。可惜的是，高宗时期，宗庙配享和王爵被削除了。
否则，我们后世称他为“王舒王”，是不是有些拗口？